■本报记者 李晨阳

一转眼，已经10年了。

看着发表在《自然-合成》上的研究工作，雷晓光的自豪感油然而生——那个天然产物合成领域的“终极挑战”，终于被他们攻克了。

10年前，35岁的雷晓光挥别工作6年的北京生命科学研究所（以下简称北生所），回到母校北京大学。

他原本的专业领域是化学合成，就是在实验室通过化学手段制造出自然界存在的物质，或者创造出世界上原本没有的物质。在北生所的工作经历，让他看到了化学生物学与生物合成、生物催化等新兴领域的巨大潜力。因此，他建立了一个特殊的课题组—— 一半人员具有化学研究背景，另一半人员则来自生命科学、医学、药学等专业。

也是在那段时间，他看中了一种独一无二的天然产物，心心念念地想把它合成出来。但当时的他并没有料到，这是一条多么艰难曲折却又意味深长的路。

独一无二的奇特分子

这个耗时10年、让雷晓光团队3批博士生前赴后继攻克的课题，就是Alchivemycin A的全合成。

2012年，一个日本科学家团队从链霉菌的分泌物中分离出一种天然产物，并将其命名为Alchivemycin A。它具有很好的抗肿瘤和抗菌活性，引起国际同行的关注。

然而直接从自然界中获得的Alchivemycin A太过稀少——全世界大概只有几毫克，无法支持进一步的科学研究。

此时，合成科学的重要性凸显出来。几百年来，人工合成的物质改变了人类社会的面貌。例如人们使用的小分子药物，超过70%是合成的。很多稀有珍贵的复杂天然化合物，如紫杉醇等，也需要通过合成科学的手段扩大生产，才能满足人们的需求。

但Alchivemycin A的合成不是一般的难，因为它拥有一个非常奇特的结构——TDO杂环。这是一个6元环，在环上的碳原子和氮原子中间插入了一个氧原子。迄今为止，人们没有在其他天然产物中看到过这样令人匪夷所思的结构，而偏偏这个杂环是一个重要的药效团。

“这几乎是自然界中最独特、最复杂的分子之一了。对于合成科学家来说，可谓是终极挑战。”雷晓光说。

而他就喜欢挑战。

雷晓光课题组先后派出两位非常优秀的博士生领衔攻关，却没能攻克这个难题。如今已经在西湖大学任职的洪本科，是这场接力跑中的“第二棒选手”。2016年，也就是他读博的最后一年，雷晓光建议他从已经毕业的师兄廖道红博士那里接过这块“难啃的骨头”。洪本科坦言，当时“心里咯噔了一下”。

Alchivemycin A的合成需要先分别合成两个片段，再把这两个片段通过构建TDO杂环连接起来。之前，廖道红等人已经合成出一边的多羟基侧链。洪本科又花了一年多时间，把另一边顺式十氢萘片段合成了出来。但在构建TDO杂环这一步，他却被卡住了，即便尝试了当时能用的大多数方法，还是没能成功。

“先放一放吧。”雷晓光对洪本科说，“也许未来会有更好的方法。”

更好的方法

2021年，更好的方法来了。

南京大学生命科学学院教授戈惠明课题组在《美国化学会志》和《自然-通讯》接连发表的两篇论文，让雷晓光看到了曙光。

原来，戈惠明课题组也在关注Alchivemycin A。但与雷晓光团队主要采用的化学合成手段不同，他们是从生物合成方法入手。

通过与一个日本团队合作，戈惠明课题组拿到了生产Alchivemycin A的菌株。利用这个菌株，他们找到了复杂Alchivemycin A形成的生物合成基因簇，特别是编码了6个氧化还原酶，其负责该分子形成过程中的六步氧化修饰。此外，他们还发现了一种独特的黄素依赖型氧化酶，能催化TDO杂环的形成。

“在全合成的Alchivemycin A中，单靠化学方法会遇到重大卡点，单靠生物学方法也无法完成合成需要的全部流程。但如果我们把化学方法和生物方法结合在一起，是不是就可以了？”雷晓光立刻联系戈惠明课题组，拿到了这些关键酶。

这一次，他选择了两名本科毕业不久的直博生，接过这场漫长接力赛的第三棒。他们就是此次发表论文的两位共同第一作者——1998年出生的董浩然和1999年出生的郭念昕。在雷晓光这个强调学科交叉的课题组里，董浩然钻研化学合成，郭念昕主攻生物合成。

尽管这是“传说中的难题”，但两个年轻人很痛快地接受了挑战。

董浩然要做的第一个关键实验，是观察戈惠明课题组提供的天然酶能不能和雷晓光课题组通过人工合成得到的底物进行反应。在大家紧张的等待中，实验结果出来了。但他们既高兴又失望。高兴的是，天然的酶与非天然的底物确实能发生反应；失望的是，反应转化率太低了，还不到10%。

在这个基础上，郭念昕对原有的天然酶进行了设计改造，筛选出能在较低温度下进行反应的、活性更好的突变酶，一举将反应转化率提升至接近100%。

就这样，两个年轻人利用改造完善后的酶，经过3步精准的氧化反应，在世界上首次人工构建出了TDO杂环结构。

论文发表后，《自然-合成》以专题形式对这项工作进行重点推荐，并撰写评述报道。国际著名酶催化研究专家、美国得克萨斯大学教授Rudi Fasan评价说：“这项整体工作是全合成的杰作，它很好地说明了化学合成与酶催化能够在合成复杂分子的目标中充分结合。”

化学合成与生物合成“双剑合璧”

这些年来，雷晓光一直在思考合成科学的发展方向。

他最熟悉的合成化学领域，迄今已经发展了200余年。尽管技术越来越成熟、方法越来越完善，但在自然界复杂精妙的造物面前，还是常常束手无策。

这时，“年轻”得多的合成生物学学科展现出巨大优势。酶，这种在生命体中诞生的催化剂，是大自然在漫长进化中千锤百炼的产物，往往能在温和的条件下以非常高效、环保、精巧的方式完成一些传统方法中极其复杂苛刻的反应。

在这项研究中，戈惠明课题组从菌株中获取的6个氧化还原酶和1个大环化酶，在TDO杂环的构建中发挥了关键作用。这充分表明，大自然提出的挑战最终能在大自然中找到解法。

“不管黑猫白猫，能抓住老鼠就是好猫。同样，不管是合成化学还是合成生物学，只要能得到我们想要的产物，就是好方法。”雷晓光对《中国科学报》说，“这项工作最迷人的地方，就在于单纯用化学合成或生物合成的方法都无法实现目标。只有化学家和生物学家互补协作，像接力跑一样跨过各自障碍，才能抵达终点。”

“我想，合成化学家和合成生物学家是天然的好搭档。”戈惠明笑着说。

在化学合成与生物合成协同创新的方向，雷晓光课题组已经深耕了近10年。近日，他们应邀在《化学研究述评》上发表题为《寻找分子间的D-A反应酶》的综述文章。

D-A反应是有机合成化学中最常见的经典反应之一，其中包括单个分子内的D-A反应和分子间的D-A反应。在很长一个时期，化学家发现的D-A反应酶绝大多数只能催化分子内反应，无法催化分子间反应。

雷晓光课题组从2014年起就开始“猎寻”自然界中独特的分子间D-A反应酶。经过多年的努力，他们于2020年从桑树的愈伤组织中“钓”出了世界上第一个分子间D-A反应酶，相关工作发表于《自然-化学》。

同时，由于这项开拓性的科研工作，雷晓光捧得了腾讯科学探索奖和学术出版机构MDPI设立的屠呦呦奖。这次能成功合成Alchivemycin A，离不开他在相关酶催化与化学酶法合成领域的长期积累。

“我们将持续致力于解决生物催化中的核心科学问题，扩大酶催化工具箱，从而实现更多酶催化的有机化学反应。”雷晓光说。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s44160-024-00577-7